太平天国定都天京（南京）后，东王杨秀清总理朝政，居功骄傲，上欺天王洪秀全，下压有功诸将。甚至借代天父立言的身份，杖责天王，并威逼天王封他为“万岁”。洪秀全忍无可忍，急召北王韦昌辉、翼王石达开等回京共商良策。
1856年9月1日（清咸丰六年八月初四日）深夜，韦昌辉带亲信部队3000余人赶回天东，立即包围了东王府，封锁了所有通往东王府的街道。2日，与杨秀清有私恨的书昌辉及其亲信冲人东王府后，刺杀杨秀清，残杀其眷属和东王府大批人员，进行大屠杀。
事后，洪秀全处死了韦昌辉，并对朝政的石达开无端猜忌，因此石达开率10万精兵出走四川。
“天京变乱”使太平天国元气大伤，由盛转衰，进入了斗争的后期。